Das Moskau-Berlin-Protokoll (ALL-MB)

In allen medizinischen Fachrichtungen Russlands fehlen bis heute mit einer hier beschriebenen Ausnahme kontrollierte multizentrische Studien und kooperierende Gruppen von Wissenschaftlern und Ärzten. Dies galt bis in die 90er Jahre auch für das Gebiet der Kinderonkologie, deshalb fehlten Pflegestandards während der Chemotherapie. Mangelnde Infrastruktur, ein unzureichendes Hygieneniveau in den russischen Abteilungen für Kinderhämatologie, Mangel an qualifiziertem Personal und an Erfahrungen in der Durchführung moderner intensiver Protokolle der Chemotherapie – all dies bewirkte bei Kinderleukämie eine Sterberate von etwa 90 Prozent.

In dieser schwierigen Lage erschien als Ausweg die Anwendung der im Westen etablierten Therapieprogramme. Seit 1991 wurde ein Protokoll der deutschen BFM-Studiengruppe, das ALL-BFM 90, in Moskau angewandt. Es wurde dann in Russland de facto zum Standard der Behandlung von ALL-Patienten. Dennoch meinten die behandelnden Ärzte sowie ihre Partner an der Charité (Berlin), dass BFM für Patienten in Russland zu hohe Risiken birgt: BFM ist ein Therapieschema, das auf dem Boden eines hoch entwickelten Medizinwesens in einem reichen Land gestaltet wurde. Russland dagegen war nach dem Zusammenbruch der Sowjetunion auf das Niveau eines Entwicklungslandes zurück gefallen. Diese hoch dosierte Chemotherapie ist ein intensives und kompliziertes Therapieprogramm mit hohen Dosen an toxischen Zytostatika sowie mit kranialer Bestrahlung (Schädel-Bestrahlung) der meisten Kinder. Wegen der schweren Nebenwirkungen sind hochqualitative und teure, unterstützende Maßnahmen nötig. Therapiebedingte Todesfälle waren in allen russischen Kinderkliniken die Folge.

Prof. Dr. Alexander I. Karatschunsky (Moskau) und Prof. Dr. Günter Henze (Berlin) entwarfen für Russland ein neues Therapieprotokoll, das ebenso effektiv ist wie das deutsche BFM-Protokoll, aber weniger aggressiv und kostengünstiger, einfacher in der Anwendung. Die Heilung der Patienten erfolgte nun im wesentlichen unter ambulanten Bedingungen. Der Bedarf an teuren Antibiotika und an Bluttransfusionen konnte gemindert werden. Auf kraniale Bestrahlung mit ihren gefährlichen Nebenwirkungen konnte weitgehend verzichtet werden. Dieses „Moskau-Berlin-Protokoll“ wurde zunächst in der Studie „ALL-MB 91“ am Republiks-Kinderkrankenhaus klinisch erprobt und mit ALL-BFM 90 im Rahmen einer randomisierten Studie verglichen.

Bis zum Jahre 1995 ergaben die wiederholten statistischen Datenanalysen die absolute Identität der Behandlungsergebnisse beider Protokolle, mit geringerer Toxizität bei den Patienten nach dem Protokoll ALL-MB 91.

Eine sehr wichtige Bedingung für die Durchsetzung des neuen Protokolls war die Wiederholbarkeit der Behandlungsergebnisse in anderen Kliniken Russlands. Dies war nur möglich im Rahmen einer kontrollierten multizentrischen Studie. Erstmals in der russischen Medizingeschichte wurde durch eine kooperative Studiengruppe eine multizentrische Studie durchgeführt. In deren Rahmen qualifizierten sich die teilnehmenden Ärzte und Krankenschwestern. Sie emanzipierten sich mit einem eigenen Therapieprogramm, anstatt fremde Protokolle zu kopieren. Es wurden die Prinzipien der internationalen onkologischen Statistik angewandt und die Behandlungsergebnisse sowohl insgesamt als auch für jede Klinik einzeln analysiert. Mit der Zeit schlossen sich immer mehr Kliniken an und schließlich umfasste die Studie ALL-MB 91/ALL-BFM 90 mehr als 700 Patienten aus 11 Zentren für Onkologie/Hämatologie in Russland. Im Mai 2002 war die Rekrutierung der Patienten im Rahmen dieser Studie abgeschlossen. Die Analyse der Behandlung der ALL nach beiden Protokollen bestätigte absolut die Identität der Ergebnisse sowohl für die gesamte Patientengruppe als auch für die einzelnen Risikogruppen. Der Beweis war erbracht, dass trotz Fehlens der intensiven hoch dosierten Chemotherapie das „Moskau-Berlin-Protokoll“ ebenso effektiv ist wie das deutsche BFM-Protokoll. Zu den Vorteilen gegenüber BFM zählt der geringere Bedarf an Bluttransfusionen und damit eine verringerte Infektionsgefahr; die Notwendigkeit der stationären Behandlung ist deutlich geringer. Das bedeutet nicht nur eine psychische Entlastung der Patienten, sondern auch eine verringerte Infektionsgefahr in Kliniken, wo Hygienemaßnahmen aufgrund baulicher und technischer Mängel für Kinder mit geschwächtem Immunsystem nur unzureichend realisierbar sind.

Die Darstellung des Moskau-Berlin-Protokolls wurde als Höhepunkt des Internationalen Kongresses der Kinderonkologen in Vancouver/Kanada im Sept. 2005 bezeichnet und mit einem ersten Preis ausgezeichnet.

Die Bedeutung der multizentrischen Studie „Moskau-Berlin“ für die Entwicklung der Medizin in Russland

Es gibt folgende Argumente zur Fortführung der multizentrischen Studie in Russland:

  1. Die multizentrische Studie ist ein sehr erfolgreiches Projekt von KONTAKTE-KOHTAKTbI. Dank dieser Organisation gelang es, in russischen Kliniken eine Standardtherapie durchzuführen und das Überleben von Kindern mit Leukämie von 10{b477382f93243bb2231a6cb357c65dd632b36f071b7ee5f312aa6aafb5657738} zu Beginn der 90er Jahren bis 70{b477382f93243bb2231a6cb357c65dd632b36f071b7ee5f312aa6aafb5657738} in der letzten Studie MB 2002 zu verbessern. Ohne Unterstützung durch den Verein KONTAKTE-KOHTAKTbI würde diese Studie abgebrochen werden, und die Zusammenarbeit der Kliniken und der Ärzte wäre zu Ende. Dann würden erneut die meisten Kinder an Leukämie sterben. Warum sollte man dieses erfolgreiche Projekt abbrechen?
  2. Der Sinn des Projektes Moskau-Berlin besteht in der Zusammenarbeit vieler Kliniken nach einem Therapieprotokoll zur Behandlung von Kindern mit Leukämie. Warum haben die Kliniken in dieser Zeit in Russland sich zur Zusammenarbeit entschieden? Was ist ihre wichtigste Motivation? Nur den kranken Kindern zu helfen? Nein, nicht nur, könnten doch die Ärzte in den unterschiedlichen Städten einfach die westlichen Standard-Protokolle mit gut bekannten Ergebnissen wiederholen. So war es schon zu Beginn: Die meisten russischen Kliniken verfolgten den Weg, das bekannte deutsche Protokoll BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) zu verwenden, allerdings stießen sie auf große Schwierigkeiten:
    1. Die Ärzte haben die westlichen Protokolle lediglich als reines Chemotherapie-Schema angesehen. Dabei bestehen die Behandlungsprotokolle verschiedener bösartiger Erkrankungen vor allem in ausführlichen Beschreibungen, wie diese Chemotherapie korrekt durchzuführen ist und wie die so genannte Supportivtherapie angemessen durchzuführen ist. Allerdings konnten die russischen Ärzte das alles nicht detailliert verstehen, da sie in der Regel keine Fremdsprache, insbesondere kein Deutsch konnten. Wegen des Fehlens an Wissen und Erfahrung mit intensiven westlichen und insbesondere deutschen Protokollen kam es zwangsläufig zu zahlreichen Fehlern bei der Behandlung der Kinder.
    2. Die Infrastruktur der russischen Kliniken unterschied sich deutlich von den deutschen hämatologisch/onkologischen Zentren. Es gab keine Behandlungseinrichtung im Sinne einer Tagesklinik, die Krankenzimmer waren überfüllt, die Krankenpflege war unzureichend. Dabei hatten die Eltern oft nicht die Erlaubnis, ganztags bei ihren Kindern zu bleiben, während sie in anderen Fällen mit ihren Kindern in einem Bett schliefen. Viele Eltern haben bei der selbstständigen Versorgung ihrer Kinder zahlreiche Aspekte der Pflege nicht beachtet. Diese Tätigkeiten sollten aber spezialisierte Fachkräfte durchführen. Da die Arbeitsorganisation des Stationspersonals sich erheblich von westlichen Stationen unterschied, gab es keine medizinische Verantwortung einer Schwester für eine konkretes krankes Kind. Dies alles führte zu zahlreichen Komplikationen und zu einer weiteren Ausbreitung von Infektionen mit häufig tödlichem Ausgang.
    3. Die Veränderung der Infrastruktur in den großen Zentren ebenso wie in den gewöhnlichen hämatologisch/onkologischen Gebiets-Kinderkliniken, um westliche Standard-Chemotherapieprotokolle durchzuführen, erforderte eine große Menge an Geld, das in dieser Zeit in Russland einfach nicht zur Verfügung stand. Heutzutage hat sich die Situation in den großen Zentren verbessert, jedoch gibt es wegen spezifischer russischer politischer Problemen, die zu ungerechter Verteilung der finanziellen Ressourcen zwischen den Regionen führt, auch erhebliche Probleme in vielen russischen Kliniken, die Umsetzung westlicher Infrastruktur zu verwirklichen.
    4. Selbst der Idealfall, wo in den großen Zentren vergleichbare Ergebnisse mit westlichen Kliniken erzielt werden, löst nicht die Probleme der Verfügbarkeit qualifizierter medizinischer Hilfe für Kinder mit Leukämie in ganz Russland.
  3. Die einzige Möglichkeit, aus dieser Situation heraus zu kommen, war die Entwicklung einer kooperativen Studie, in deren Rahmen eine Optimierung der Behandlung der leukämiekranken Kinder unter russischen Bedingungen verfolgt wurde. Das wichtigste Ziel der Studie war eine Optimierung der Therapie der akuten lymphoblastischen Leukämie in Russland, die eine gleiche Heilungsrate gewährleistet wie im Westen, jedoch mit erheblich weniger Ausgaben und minimalen Komplikationen und Problemen für ganz Russland. Obwohl eine solche wissenschaftliche Studie angemessen konstruiert und organisiert sein muss, sollte sie interessant und viel versprechende Fragestellungen enthalten, deren Beantwortung ausgesprochen wichtig für die praktizierenden Ärzte ist. Eben eine solche Studie bringt die Motivation der Kliniken zur Zusammenarbeit mit sich und zur Gründung einer konstant funktionierenden kooperativen Gruppe.
  4. Die Geschichte des Projektes Moskau-Berlin im Verlauf von 17 Jahren zeigt, dass die Organisation einer solchen Studie in Russland prinzipiell möglich ist. Zu Beginn war dies ein kleines Projekt in der Abteilung für Onko/Hämatologie des Russischen Republiks-Kinderkrankenhauses in Moskau. Es erwies sich als erfolgreich und die Ergebnisse der Behandlung von ALL bei russischen Kindern nach dem Protokoll Moskau-Berlin waren sogar besser, als die mit dem westlichen Protokoll BFM. Daraufhin wurde entschieden, diesen ersten Erfolg in weiteren Kliniken zu implementieren. Anfangs waren dies die hämatologischen Abteilungen des Moskauer Morosow-Krankenhauses, des Gebiets-Kinderkrankenhauses in Jekaterinburg, Sotschi, Nihnij Nowgorod, Nowokusnietzk. Im weiteren schlossen sich andere Kliniken an. So entstand die erste multizentrische Studie zur Behandlung von Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie in Russland. Wir sahen, dass unser einheimisches Protokoll Moskau-Berlin (das alle bis dahin erzielten Erfolge westlicher Protokolle bei der Behandlung von lymphoblastischer Leukämie bei Kindern berücksichtigte) sich als ebenso effektiv erwies wie das klassische deutsche Protokoll BFM, jedoch mit deutlich weniger Nebenwirkungen. Die abschließenden Ergebnisse dieser ersten kontrollierten multizentrischen Studie wurden in der Fachzeitschrift „Leukemia“ zur Publikation angenommen. Diese erste Publikation unserer Ergebnisse in Russland in so einer berühmten internationalen Fachzeitschrift stellt einen besonderen Erfolg der Studie dar. Dieser Erfolg unserer ersten Studie war die Basis für die weitere Zusammenarbeit der russischen Kliniken und für die folgende Version des Protokolls Moskau-Berlin: ALL-MB 2002. Die Zahl der beteiligte Kliniken hat sich dabei erheblich erhöht. Weißrussland hat sich angeschlossen. Zum Ende des Projekts ALL-MB 2002 arbeiteten schon 40 russische und belorussische Kliniken zusammen mit einem Protokoll. Ein sehr wichtiger Teil unserer Zusammenarbeit waren die täglichen Kontakte mit Ärzten aus den verschiedenen Kliniken per Email und per Telefon. Ich habe mich darüber hinaus bemüht, persönlich verschiedene Kliniken in Russland zu besuchen. Das war wichtig und notwendig für die Besprechung der Behandlung einzelner Patienten und für die Verbreitung des Standards für Therapie und Pflege. Es wurden sehr interessante Ergebnisse erzielt, die erlauben, eine noch angemessenere Behandlung der ALL bei Kindern unter russischen Bedingungen im Rahmen unseres neuen Protokolls ALL-MB 2008 vorzunehmen. Insgesamt wurden in diesen Jahren ungefähr 3000 Kinder behandelt und mehr als 2200 konnten geheilt werden. Aktuell haben sich die Kliniken aus St. Petersburg, Samara, Ulan-Ude, Ioshkar-Oly und möglicherweise Kasan, Saranska, und ebenso die Klinik in Eriwan/Armenien zu einer Teilnahme an der Studie entschlossen. All dies macht den großen Erfolg des Projektes Moskau-Berlin sichtbar und die Notwendigkeit seiner Weiterentwicklung.
  5. Man muss betonen, dass es sich bei dieser Studie um eine Ausnahme und nicht um die Regel in der russischen Medizin handelt. In der Regel arbeiten Krankenhäuser und Ärzte aus verschiedenen Regionen nicht zusammen. Es existieren keine einheitlichen Standards bei anderen Erkrankungen, weder im onkologischen noch in anderen medizinischen Bereichen. Es gibt keine gemeinsamen oder allgemeinen Statistiken, deshalb sind die Ergebnisse der Behandlung unterschiedlicher bösartiger Tumore, Herz- oder Gefäßerkrankungen unbekannt. Die Pflege der Patienten in russischen Kliniken bewegt sich auf einem niedrigen Niveau. Ein besseres Niveau der Behandlung in Abteilungen großer Zentren in Moskau und St. Petersburg löst nicht die Probleme der Behandlung dieser schweren Erkrankungen in ganz Russland. Für viele arme Leute in Russland erscheint eine qualifizierte medizinische Betreuung unerreichbar. Obwohl dies im Moment so ist, wird die künftige Entwicklung die qualifizierte Medizin auch für einfache Leute in Russland anstreben.
  6. Aus diesem Grund bietet unser Projekt der Zusammenarbeit von Ärzten verschiedener Kliniken bei der Behandlung einer so schweren Erkrankung gute Beispiele für die gesamte Medizin in Russland.

Prof. Dr. med. Alexander Isakowitsch Karatschunsky, Mai 2008 

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